SMK Muhammadiyah Sentolo ini bermula gedung dari SPG (Sekolah Pendidikan Guru)  yang berjaya pada masanya. Seiring dengan perkembangan SPG tersebut tutup dan beralih menjadi SMA Muhammadiyah Sentolo. Sejalan dengan waktu, kemudian di tahun 2006 tepatnya tanggal 10 Maret 2006 SMK Muhammadiyah Sentolo ini berdiri di bawah naungan Muhammadiyah dengan membuka beberapa program keahlian. 

Sampai dengan saat ini Kompetensi Keahlian yang ada masih berjalan di sekolah antara lain  Teknik Kendaraan Ringan Otomotif  dan Teknik Komputer dan Jaringan. Adapun dalam pembelajaran di sekolah saat ini, SMK Muhammadiyah Sentolo telah menggunakan Kurikulum 2013. Sementara itu dalam upaya pengembangan dalam kegiatan ektrakurikuler saat ini sekolah menyediakan ektrakurikuler pilihan antara lain pertanian (dengan pemanfaatan lahan yang ada), tahfidz, entrepreneur, leadership serta pengelasan.